Die Population mehrerer menschlicher Kolonien wird von den Kollektoren entführt. Commander Shepard wird durch Cerberus mit Hilfe des Lazarus-Projektes "wiederbelebt" und stellt auf Befehl des Unbekannten ein Team aus Spezialisten zusammen, mit dessen Hilfe er das Omega-4-Portal durchschreitet und die Basis der Kollektoren ausschaltet.