Seine Vornamen hat F. Scott Fitzgerald von seinem Urgroßonkel Francis Scott Key, dem Dichter der US-amerikanischen Nationalhymne.
Nach seiner Schulzeit auf der St. Paul Academy und der Newman School in Lakewood, New Jersey, wechselt er 1913 auf die Princeton University. Dort widmet er sich mehr dem Schreiben als dem Lernen, was zum Abbruch des Studiums führt, dem zwei Jahre beim Militär folgen.
1920 vollendet er seinen ersten Roman Diesseits vom Paradies, dessen Erfolg ihn berühmt macht. Nur acht Tage nach der Veröffentlichung heiratet er Zelda Sayre und die beiden gelten damals als ein Traumpaar der 20er. 1921 kommt die gemeinsame Tochter Frances - von ihren Eltern gerne Scottie genannt - zur Welt.
Seine Romane und seine Geschichten aus der Jazz-Ära (1922, den Roaring Twenties) sind charakteristisch für die Zeit zwischen Erstem Weltkrieg und Weltwirtschaftskrise (Great Depression). Er gilt neben Ernest Hemingway, Gertrude Stein, John Dos Passos und William Faulkner als einer der Hauptvertreter der amerikanischen Moderne und wird mit diesen zur sog. „Verlorenen Generation“ (Lost Generation) gezählt, die sich in den zwanziger Jahren von Amerika abwandte, um in Europa das Leben der Bohème auszukosten, denn es zog ihn zusammen mit anderen reichen Amerikanern nach Frankreich, wo er später auch Ernest Hemingway kennenlernt. Während seiner Zeit in Paris vollendet er auch sein wohl bekanntestes Werk Der große Gatsby (1925), das sich allerdings zu seinen Lebzeiten nicht gut verkaufte.
In die Figuren seiner Werke ließ Fitzgerald auch die Persönlichkeit seiner Frau miteinfließen; unter anderem verarbeitete Fitzgerald Passagen aus ihren Tagebüchern.
Ständige Geldprobleme aufgrund eines ausschweifenden Lebensstils, Alkoholexzesse und schwindender Erfolg kennzeichneten die zweite Hälfte der 20er Jahre für Fitzgerald. Seine Ehe scheitert. Als die „Roaring Twenties“ in eine weltweite Wirtschaftskrise münden, erleidet Scotts Frau Zelda zwei schwere Nervenzusammenbrüche. Ihr Leben war danach von zahlreichen Klinikaufenthalten geprägt. 1948 stirbt sie bei einem Brand im Highland-Krankenhaus in Asheville.
Nachdem auch noch sein letzter vollendeter Roman Zärtlich ist die Nacht (1934) ein völliger Misserfolg wird, verfällt er verstärkt dem Alkohol und Depressionen. Er sucht nach Einnahmequellen, um seine Familie versorgen zu können und auf lange Sicht einen neuen Roman in Angriff nehmen zu können. Ab 1937 hält er sich als Drehbuchautor in Hollywood über Wasser, aber körperlich angeschlagen stirbt er 1940 nach zwei Herzinfarkten während der Arbeit an dem Roman Der letzte Taikun. Das Manuskript wurde von Edmund Wilson für die Veröffentlichung bearbeitet.
In den 1970er Jahren, bedingt durch die Verfilmung von "Der große Gatsby", wird F. Scott Fitzgerald von einem breiten Publikum wiederentdeckt, und der Roman wird zu einem Weltbestseller. Mittlerweile sind viele seiner Bücher Klassiker der angloamerikanischen Literatur.
